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“本来无一物,何处惹尘埃”——也谈本土新药创新和焦虑

时间:2022-02-08  作者:仓勇  来源:医药魔方Pro

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仓勇,上海科技大学生命科学与技术学院教授;上海达歌生物医药有限公司联合创始人


本土的新药创新大多踩着领头大哥的脚印前行;只要大哥不迷路,我们的创新就成功了。领头大哥最终可以吃澳洲牛排喝法国红酒,我们至少有回锅肉就二锅头。但是现在发现一个肉片有几十个同行在抢,而且吃相难看。

 

我们焦虑了。License-in和quick follow-on的赛道太拥挤了,连小D也盘了辫子做新药了。中美关系、国家集采暴露了我们其实在光腚狂奔。我们把本来认为阻碍我们奔跑的裤子重新穿上,但是裤子要么千疮百孔,要么根本找不到。

 

我们要反思。我们都是科学家出身的,科学本来就是我们创新的驱动,为什么自己不做领头大哥!不幸的是,深度测序后发现我们底层创新(新MOA或新靶点)的基因被temporally and spatially silenced;成长到今天,我们是被大环境催熟的:表面光鲜,其实不太好吃。

 

我是个大学教授,做蛋白降解的基础研究,融过资,创立过公司。没有走过一条直路,更糟的是,大多数都是死胡同。所以总是暗暗给自己鼓劲:创新就是从无数死胡同里找到出口,出口处自有牛排和红酒。

 

以下我结合个人经历谈谈对科学研究和原创新药的理解。




可以转化的基础研究


真正研究科学的大学教授(生命科学和医学领域),人生目标是发现生命的规律和疾病的机理,他们研究发现的应用(比如制药)只是实验室研究的副产物;以应用为目标的研究应该叫做发明创造,而发明创造不能支撑源头创新。

 

我一直研究一个曾经很小众的泛素连接酶CRL4(Cullin 4 Ring Ligase),发了不少文章,大多数都是兴趣驱动。比如我实验室看到,缺失了CRL4的一个底物结合蛋白(substrate receptor)的小鼠白色脂肪变少了,我们就提出假说,从蛋白功能和动物模型多方面探索为什么白色脂肪减少。我实验室不会在没有确认其分子机制之前开始筛选药物来阻断这个蛋白功能来减脂。

 

再比如我实验室提出假说,CRL4泛素酶的另一个底物结合蛋白CRBN的表面可以被化合物非共价结合而招募全新的底物。我们通过3年的尝试证明确实可以通过该方法找到新的分子(也叫分子胶水)去修饰并降解非常规底物,这些底物包括了一些肿瘤的靶标蛋白。

 

在中国,大多数的基础研究项目,特别是兴趣驱动的项目,没有足够的财务支撑。最普遍的国家自然科学基金面上项目最高资助不到100万,而资助额高的大科学项目往往会集中在少数大科学家手里。所以,教授们经常为他们研究生涯的生存而追踪热门的课题,花大量的时间融入圈子,用最短的时间发最多的文章,影响因子越高越好。

 

在这样的大环境下,能支撑源头创新的基础研究凤毛麟角。幸运的是,国家已经制定了一系列引导政策改变现状。也许将来工业界投资界也能参与其中,比如让有转化潜力的基础研究得到资助。




从实验室到初创公司



虽然大学的基础研究可以成为一个创新药企的起点,但是企业需要投入大量的人力物力才能实现其商业价值。所以实验室和药企是互助互利而不是主次的关系。实验室由兴趣驱动的研究往往是碎片化的缺乏普适性,而药企需要系统地挖掘其临床和市场价值,并承担前期科学结果转化的所有风险。

 

现阶段很少有本土初创企业成功地从实验室基础研究开始,建立从源头创新开发药物的完整体系。大多数工业界出身的创业者习惯于继续自己以前药厂R&D部门所熟悉的工作,学术界的创业者则经常混淆基础研究和药物开发。

 

我常在读文章,听讲座,和同行聊天中得到启发,然后让实验室的博后和学生去做实验验证。他们的实验结果经常和我猜想的不一样,但是最终让我们推翻了领域内一些错误的认知,重新定义了分子胶水的独特属性。

 

从我实验室衍生出的初创公司(达歌生物)则采取了完全不同的研究策略;公司研发部完善了二十几个互相关联的生化,细胞和动物实验来系统性地发现和验证新的分子胶水和疾病靶点。下图是达歌公司确认任何一个新的分子胶水靶点必须完成的研究。


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初创公司不会有一个既通天文又懂地理的人,所以合成化学家、药物化学家、细胞生物学家、结构生物学家和药理毒理学家必须紧密合作积累经验,找到先导化合物和确定PCC。真正的新药研发都是从零开始创造,需要头脑聪明不断学习的科学家执着地试错。弯道超车和四两拨千斤不适用于创新药研发。

 

大多数的本土创新药企没有这些繁冗的研发流程和互补技能的科学家,因为他们只要完成对标药物的关键assays即可。就像考试时抄袭同桌学习好的同学的答案(me too),抄错了也可以混个及格(me worse),但是同学也错了那就全军覆没了(program dead)。极其偶然的情况下,会发现同学的错误,偷偷地改正过来,说不定会反超(me better)!如果同桌不给抄了,焦虑自然产生了:为啥当初不好好读书!




教授做新药



教授们(包括本人)对自己的研究有谜样的自信。我们设计很多的实验,希望每个实验的结果都不否定我们起初的假说。当我们把实验结果总结成论文发表的那一刻,我们就开始无休无止地抱怨期刊editor和reviewer瞎了dog眼,当然前提是我们没有“误用图片”。

 

我第一次做药物研究是在2008年,我在圣地亚哥的实验室发现CRL4调控癌症细胞的生长,于是设计了AlphaScreen来筛选小分子化合物阻断这个酶复合体的形成,并找到了几个有意思的化合物。但是当我把数据和周边的药厂分享寻求合作的时候,才发现这种阻断蛋白结合的小分子在成药性等方面有众多挑战。我的“药物研究”只是我认为的也是我能做的,和真实世界完全脱节。

 

所以当教授成立公司,教授的个人观点在公司里必须被约束。学术研究带有很强的个人偏好,而药物开发由客观的临床甚至商业指标把控。教授以管理实验室的方式运营公司是很危险的,尤其当公司成为实验室的裙带衍生的时候。万一教授本人还有学术诚信的不良记录,这家公司做出药来造福患者的概率微乎其微。

 

一个健康的创新药企里,教授必须和公司管理者以及不同专长的科学家平等合作,尊重各个职能部门的工作,清晰定位自己工作范畴而不逾越。对于达歌生物,我们也是秉持这样的运营理念,工业界资深的管理人员和有track-record的化学家、生物学家分工合作,将实验室早期的研究变成新型分子胶水发现的引擎,最终拓展小分子化学药物应用于不可成药的疾病靶点。

 

回头看,达歌就是那个同桌同学,不会做的题目就是不会做,所以也无从焦虑。



转载:医药魔方pro